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抗肌肉生长抑制因子抗体

抗肌肉生长抑制因子抗体

抗肌肉生长抑制因子单克隆抗体,其优选结合肌肉生长抑制因子而不是GDF-11,有很强的结合肌肉生长抑制因子的结合亲和力并且耐受化学降解。本发明的抗体用于在哺乳动物和禽类中增加肌肉量,增加骨密度,或者治疗或预防各种病症。

t:施例2:在C12和510C2杭体中除去化学IM料立点

图IB列出了Mab510C2和C12以及其变体结合的抗原表位。

治疗有效量或预防有效量至少是对患者提供治疗效果所必需的活性剂的最小剂量,但是低于毒性剂量。用另一种方式来讲,本发明抗体的治疗有效量是指在哺乳动物,优选在人类中增加肌肉量,增加骨密度,或者治疗其中存在的肌肉生长抑制因子导致或者促使不良病理影响,或者在哺乳动物,优选在人类中降低肌肉生长抑制因子水平导致有效治疗效果的剂量,包含但不局限于:肌肉萎缩、肌损伤、外科虚弱、年龄相关少肌症、废用性萎缩、骨质疏松症、骨关节炎、韧带生长和修复、肥胖症、抑制机体脂肪堆积、任何类型的肌营养不良、病危护理肌病、恶病质(例如癌症相关或者HIV诱导的,或者C0PD、肾衰竭、肝衰竭、心衰竭或者心脏病导致的)、代谢综合症以及II型糖尿病。废用性萎缩可能由多种原因或事件导致,包括导致长期固定或废用或卧床的任何紊乱或疾病或状况,其中包括但不局限于,实体器官移植、关节置换、中风、脊髓损伤、严重烧伤恢复、坐式长期血液透析、脓毒症后恢复和暴露于微重力。

在一个实施方案中,本发明抗体耐受自发化学降解,即,当在选自下列各温度和时间的条件下:4°C下1年,25°C下6个月,37°C下2个月,和40°C下4周,于抗体溶液中保存时,100%、99%、98%、97%、96%或95%的抗体不裂解。抗体溶液是指适用于包含抗体的药物组合物的任何溶液。示例性的抗体溶液包含lmg/mL抗体,IOmM磷酸盐,pH7.4和150mMNaCl。

本发明提供一种在有需要的动物,优选在哺乳动物或禽类,优选在人类中抑制至少一种肌肉生长抑制因子生物学活性的方法,包括给予所述哺乳动物或禽类治疗有效量或者预防有效量的本发明的抗肌肉生长抑制因子单克隆抗体。本发明进一步提供通过中和或者拮抗肌肉生长抑制因子生物活性来增强肌肉量或治疗或预防疾病或紊乱或改善病症的方法,包括给予需要此类治疗或预防的患者(例如,人类)治疗或预防有效量的本发明抗体。

肌肉生长抑制因子(也称为生长分化因子8(⑶F-8))是TGF-β蛋白超家族的成员,与其他的TGF-β家族成员有类似的结构。肌肉生长抑制因子在发育的和成熟的骨骼肌中大量表达,并发挥骨骼肌负调节物的功能。肌肉生长抑制因子也参与其他的生理过程,包括脂肪前体细胞(preadipocyte)向脂肪细胞的分化,以及间接地参与葡萄糖稳态和骨形成的抑制。

在一个实施方案中,本发明的抗体包含HCVR和LCVR,其中所述的HCVR包含序列如SEQIDNO:23所显示的位于⑶RHl的肽,序列如SEQIDNO:25所显示的位于⑶RH2的肽,序列如SEQIDNO:27所显示的位于CDRH3的肽,其中所述的LCVR包含序列如SEQIDNO:13所显示的位于⑶RLl的肽,序列如SEQIDNO:14所显示的位于⑶RL2的肽,和具有选自SEQIDNO:16、17、18和19的序列的位于CDRL3的肽。

MabC12和来源于C12的改良单克隆抗体(C12-N93H),在这些条件下用肌肉生长抑制因子检测时产生的IC5tl值分别是大约9.59nM和7.03nM。在本实验中,当用⑶F-Il而不是肌肉生长抑制因子检测C12和C12-N93H时,两者都不表现中和活性,表明改良的抗体与其亲本抗体一样都优先结合肌肉生长抑制因子而不是GDF-11。

欢迎阅读本文章: 李大猛

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